Οι βιολογικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά για τη θεραπεία της ραγοειδίτιδας στις αρχές της δεκαετίας 1990. Οι βιολογικοί παράγοντες στοχεύουν μεμονωμένα μόρια στη φλεγμονώδη διαδικασία, προσφέροντας πιο ειδική ανοσοκαταστολή. Πολλαπλές, μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έχουν αποδείξει ότι οι βιολογικοί παράγοντες είναι αποτελεσματικοί στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδα, της Νεανικής Ιδιοπαθούς Αρθρίτιδας και για την φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Ωστόσο, στη θεραπεία των ραγοειδίτιδων, η πλειονότητα των αναφορών για αυτά τα φάρμακα ήταν από μη ελεγχόμενες μελέτες ή σειρά περιστατικών.
Ινφλιξιμάμπη
Το infliximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα ανθρώπου ποντικού που εμποδίζει τον παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-a) να συνδεθεί στους υποδοχείς του. Ο TNF-a είναι μία προφλεγμονώδης κυτοκίνη η οποία απελευθερώνεται κυρίως από ενεργοποιημένα μονοκύτταρα και μακροφάγα. Ξεκινά την έκκριση άλλων κυτοκινών σε πολλούς διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Για παράδειγμα, ο ΤΝF-a ενεργοποιεί τα μονοκύτταρα να εκκρίνουν IL-1 και IL-6, τα κύτταρα Β να παράγουν αντισώματα και τα Τ κύτταρα να εκκρίνουν IL-2 και IFN-γ. Το FDA ενέκρινε το infliximab για την αγωγή πολλών αυτοάνοσων παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, fistulizing του Crohn νόσου και της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας. Η ινφλιξιμάμπη δίνεται ενδοφλεβίως σε δόση 3-10 mg / kg περίπου κάθε 1-2 μήνες. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η φυματίωση πρέπει να είναι αποκλείεται, καθώς υπάρχει μια πενταπλάσια αύξηση του κινδύνου επανενεργοποίησης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με infliximab.
Σε μια προοπτική μελέτη, ο Joseph και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι το infliximab ήταν αποτελεσματικό σε 4 από τους 5 ασθενείς με ανθεκτική ραγοειδίτιδα. Ο πέμπτος ασθενής βρέθηκε να έχει κρύφια φυματίωση, ενισχύοντας τη σημασία του ελέγχου της φυματίωσης πριν από την έναρξη της θεραπείας με anti TNF-a. Μια αναδρομική σειρά περιστατικών από τον Murphy και συν-ερευνητές ανέφεραν βελτίωση σε 6 από τους 7 ασθενείς μετά από κατά μέσο όρο επτά εγχύσεων infliximab. Η ανταπόκριση στο infliximab, της ραγοειδίτιδας των ασθενών με νόσο Αδαμαντιάδη-Bechet έχει επιβεβαιωθεί σε πολλές μελέτες. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη παρατήρησης 43 ασθενών, στους 10 ασθενείς που απέτυχαν να ανταποκριθούν στις συμβατική ανοσοκαταστολή (από του στόματος στεροειδή, κυκλοσπορίνη, ΑΖΑ ή ΜΤΧ) εφαρμόστηκε infliximab. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με infliximab είχαν λιγότερες υποτροπές και μακρύτερες υφέσεις από τους ασθενείς που έλαβαν άλλες θεραπείες. Ο Sfikakis και οι συν. ανέφεραν την χρήση του infliximab σε 25 ασθενείς με ABD. Σε 24 ασθενείς, η οφθαλμική φλεγμονή άρχισε να υποχωρεί γρήγορα, ξεκινώντας μόλις μία ημέρα μετά την έναρξη της θεραπείας.
Πλήρης υποχώρηση της υαλίτιδας και της αμφιβληστροειδίτιδας επιτεύχθηκε την 7η ημέρα στο 68% και 44% των ασθενών αντιστοίχως, και στο 100% των ασθενών κατά την 28η ημέρα. Το κυστοειδές οίδημα της ωχράς υποχώρησε στο 90% των ασθενών κατά την 28η ημέρα. Η οπτική οξύτητα βελτιώθηκε σε όλους τους ασθενείς. Ο μέσος αριθμός των υποτροπών μειώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με infliximab. Επιπλέον, η ταυτόχρονη ανοσοκατασταλτική θεραπεία σταδιακά μειώθηκε. Σε μία προοπτική μελέτη 14 οφθαλμών, ο Μαρκομιχελάκης και συν. έδειξε ότι το infliximab μπορεί να είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με ραγοειδίτιδα που έχουν μακροχρόνιο κυστεοειδές οίδημα ωχράς. Ο Rajaraman και οι συνεργάτες δημοσίευσαν στοιχεία από 6 παιδιά με απείθαρχους ραγοειδίτιδα που έλαβε infliximab. Στην ανασκόπησή τους, το infliximab κατάφερε να ελέγξει την οφθαλμική φλεγμονή σε όλους τους ασθενείς. Από το 2007, το ινφλιξιμάμπη έχει εγκριθεί στην Ιαπωνία για τη θεραπεία της ΝΑΒ, η οποία είναι μια σχετικά κοινή αιτία της ραγοειδίτιδα σε αυτή τη χώρα.
Χάρη στη σύγχρονη βιοτεχνολογία έχουν παραχθεί βιολογικοί παράγοντες που αναστέλλουν εκλεγκτικά τη δράση του TNF. Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει: μονοκλωνικά αντισώματα κατά του TNF (ινφλιξιμάμπη [infliximab/ Remicade], ανταλιμουμάμπη [adalimumab/Humira], σερτολιζουμάμπη [certolizumab pegol/ Cimzia] και γκολιμουμάμπη [goli-mumab/Simponi]) και μια διμερή πρωτεΐνη που συνδέεται ειδικά με τον TNF και αναστέλλει ανταγωνιστικά τη σύνδεσή του με τους υποδοχείς του στην επιφάνεια των κυττάρων (ετανερσέπτη [etanercept/Enbrel]). Η ινφλιξιμάμπη και η ετανερσέπτη ήταν οι πρώτοι αντι-TNF παράγοντες που έλαβαν έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (US Food and Drug Administration, [FDA]) το 1998 και ακολούθησε πέντε χρόνια αργότερα η ανταλιμουμάμπη. Τελευταία, η σερτολιζουμάμπη και η γκολιμουμάμπη ήρθαν να προστεθούν στη θεραπευτική φαρέτρα των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας, ανεβάζοντας συνολικά στους πέντε τους αντι-TNF που έχουν λάβει έγκριση για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, μέχρι σήμερα.
Αδαλιμουμάμπη
Το adalimumab (αδαλιμουμάμπη) πρόκειται για ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα εναντίον του διαλυτού και του συνδεδεμένου στην κυτταρική μεμβράνη TNF-α, και μπλοκάρει την αλληλεπίδραση με τους p55, p75, TNF υποδοχείς κυτταρικής επιφανείας. Έχει έγκριση για θεραπεία σε ψωρίαση κατά πλάκας από το 2007 (ΕΜΑ), ενώ έχει επίσης εγκριθεί για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νεανική ιδιοπαθή πολυαρθρίτιδα για παιδιά 2 ετών και άνω, την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, την ψωριασική αρθρίτιδα, την ελκώδη κολίτιδα, και τη νόσο του Crohn σε ενήλικες και παδιά άνω των 6 ετών.
Χορηγείται με υποδόρια ένεση, σε μια αρχική δόση εφόδου 80 mg, 40 mg 1 εβδομάδα μετά τη δόση εφόδου, και στη συνέχεια 40 mg κάθε 2η εβδομάδα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 12 ημέρες (2 εβδομάδες). Είναι φάρμακο FDA κατηγορίας Β για την εγκυμοσύνη, και δεν συστήνεται κατά την εγκυμοσύνη ή το θηλασμό. Συστήνεται αντισύλληψη για τις γυναίκες ασθενείς για 5 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.
Ινφλιξιμάμπη
Το infliximab (ινφλιξιμάμπη) πρόκειται για ένα χιμαιρικό ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, που προέρχεται από τον ποντικό, έναντι του TNF-α. Αδρανοποιεί τον διαλυτό TNF-α και μπλοκάρει τον συνδεδεμένο TNF-α στις κυτταρικές μεμβράνες. Εγκρίθηκε για τη θεραπεία της ψωρίασης το Σεπτέμβριο του 2005 από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Φαρμάκων (European Medicines Agency, EMA), ενώ επίσης έχει εγκριθεί για τη θεραπεία σε ψωριασική αρθρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, ελκώδης κολίτιδα και νόσος του Crohn ενηλίκων και παιδιών άνω των 6 ετών.
Το δοσολογικό του σχήμα είναι 5 mg/kg, τις εβδομάδες 0,2,6 ακολουθώντας στη συνέχεια ένα σχήμα συντήρησης ανά 8 εβδομάδες. Χορηγείται σε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας τουλάχιστον 2 ωρών. Μπορεί να συγχορηγηθεί με μεθοτρεξάτη. Μειονεκτήματα του φαρμάκου είναι η βραδεία ενδοφλέβια οδός χορήγησης, και οι πιθανές αντιδράσεις κατά την έγχυση. H κλινική απάντηση αρχίζει να είναι εμφανής μέσα σε 2 εβδομάδες. Η αποτελεσματικότητα φαίνεται να διατηρείται στην πλειοψηφία των ασθενών σε μελέτες διάρκειας της θεραπείας μέχρι 3 χρόνια. Είναι φάρμακο FDA κατηγορίας Β για την εγκυμοσύνη (πίνακας 1), και δεν συστήνεται κατά την εγκυμοσύνη ή το θηλασμό. Συστήνεται αντισύλληψη για τις γυναίκες ασθενείς για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.
Ετανερσέπτη
To etarnecept (ετανερσέπτη) πρόκειται για μια πρωτεϊνη σύντηξης, που αποτελείται από την εξωκυττάρια περιοχή του ανθρώπινου TNF-α υποδοχέα, σε σύντηξη με το Fc τμήμα της ανθρώπινης IgG1. Πρόκειται για έναν διαλυτό υποδοχέα εναντίον του TNF, ο οποίος δεσμεύει αναστρέψιμα και αδρανοποιεί τον διαλυτό TNF. Έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της ψωρίασης το Σεπτέμβριο του 2004 (ΕΜΑ). Είναι ο μόνος βιολογικός παράγοντας που έλαβε έγκριση to 2009 για τη θεραπεία της ψωρίασης κατά πλάκας στην παιδική ηλικία, για παιδιά άνω των 6 ετών, που δεν έχουν ανταποκριθεί ή έχουν αντένδειξη σε άλλες συστηματικές θεραπείες ή φωτοθεραπεία (EMA). Στις θεραπευτικές του ενδείξεις περιλαμβάνονται επίσης η ψωριασική αρθρίτιδα (για ασθενείς άνω των 12 ετών), η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (για παιδιά άνω των 2 ετών) και η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.
Η συνιστώμενη αρχική δοσολογία είναι 25 εώς 50 mg δυο φορές την εβδομάδα υποδορίως για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια 50 mg εβδομαδιαίως, μέχρι συνολική διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 3 ημέρες (68 ώρες). Η αποτελεσματικότητα φαίνεται πως διατηρείται σε μελέτες διάρκειας της θεραπείας εώς 144 εβδομάδες. Είναι φάρμακο FDA κατηγορίας Β για την εγκυμοσύνη, και δεν συστήνεται κατά την εγκυμοσύνη ή το θηλασμό. Συστήνεται αντισύλληψη για τις γυναίκες ασθενείς για 3 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.
Ουστεκινουμάμπη
Το ustekinumab (ουστεκινουμάμπη) είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της p40 υπομονάδας της IL-12 και IL-23, εμποδίζοντας αυτές τις κυτταροκίνες να συνδεθούν με τον πρωτεϊνικό υποδοχέα τους IL-12Rβ1 που εκφράζεται στην επιφάνεια των ανοσοκυττάρων. Το 2009 έλαβε έγκριση για θεραπεία σε μέτρια εώς σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας (EMA).
Η συνιστώμενη δοσολογία του ustekinumab είναι 45 mg (για ασθενείς με σωματικό βάρος <100 kg) ή 90 mg (για σωματικό βάρος >100 kg) υποδορίως, ακολουθούμενη από μία δόση των 45 mg τον πρώτο μήνα και στη συνέχεια ανά δώδεκα εβδομάδες. Είναι φάρμακο FDA κατηγορίας Β για την εγκυμοσύνη, και δεν συστήνεται κατά την εγκυμοσύνη ή το θηλασμό. Συστήνεται αντισύλληψη για τις γυναίκες ασθενείς για 15 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.
Εφαλιζουμάμπη
Το efalizumab (εφαλιζουμάμπη) είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό IgG1 αντίσωμα εναντίον της CD11a υπομονάδας του LFA-1. Εγκρίθηκε το 2003 για τη θεραπεία της ψωρίασης κατά πλάκας. Όμως, τον Ιανουάριο του 2009 αναγνωρίστηκαν από τον FDA 3 περιπτώσεις θανατηφόρου προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας σε θεραπεία 3 χρόνων με εφαλιζουμάμπη, με αποτέλεσμα η ΕΜΑ να συστήσει την απόσυρση της έγκρισης της εφαλιζουμάμπης στην Ευρώπη τον Φεβρουάριο του 2009, και τον Ιούνιο 2009 ακολούθησε η απόσυρση του φαρμάκου και από την Αμερική. Αυτά τα γεγονότα υπογραμμίζουν την σημασία συνεχούς παρακολούθησης της μακροπρόθεσμης ασφάλειας των νέων θεραπειών.
Προϋποθέσεις για ασφαλή χορήγηση βιολογικών παραγόντων
Η χορήγηση των βιολογικών παραγόντων έχει συνδεθεί με μια σειρά ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες πρέπει να είναι γνωστές στους ιατρούς που ασχολούνται με τη περίθαλψη ασθενών που υποβάλλονται σε παρόμοια αγωγή. Η σωστή επιλογή των ασθενών που πρόκειται να λάβουν βιολογικούς παράγοντες καθώς και η συνεχής και στενή παρακολούθησή τους, αποτελούν απαραίτητες προϋποθέσεις για την ασφαλή χορήγησή τους.
Παρένεργειες χορήγησης βιολογικών παραγόντων
Στον πίνακα 1 απεικονίζονται σχηματικά οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των βιολογικών παραγόντων.
- Αντιδράσεις κατά τη χορήγηση
- ΛοιμώξειςΕμφάνιση νέων βακτηριακών λοιμώξεων
- Αναζωπύρωση χρόνιων λοιμώξεων (φυματίωση, HBV, HCV)
- Νεοπλασματικές παθήσεις
- Απομυελινωτικές παθήσεις
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Εμφάνιση αυτοαντισωμάτων-αυτοάνοσων νόσων
- Εγκυμοσύνη
- Μετεγχειρητικές επιπλοκές
Αντιδράσεις κατά τη χορήγηση
Οι παρενέργειες κατά τη χορήγηση αφορούν κυρίως το infliximab το οποίο χορηγείται ενδοφλεβίως. Έχει αναφερθεί ότι περίπου 22% των ασθενών εμφανίζουν αντιδράσεις κατά την έγχυση, αν και ο αριθμός των σοβαρών αντιδράσεων είναι μικρός (<1%). Η πλειοψηφία των αντιδράσεων (90%) εμφανίζεται κατά τις πρώτες 1-2 ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης. Σε πρόσφατη μελέτη ασθενών με ρευματικές παθήσεις φάνηκε ότι ο αριθμός των αντιδράσεων κατά την έγχυση μειώνεται σταδιακά με τη πάροδο των ετών (από 6% το 2000 σε 1% το 2003).
Λοιμώξεις
Εμφάνιση νέων βακτηριακών λοιμώξεων. Τα περισσότερα δεδομένα για την εμφάνιση βακτηριακών λοιμώξεων υπό αγωγή με αντι-TNFa παράγοντες προέρχονται από τη μελέτη ασθενών με ρευματικές παθήσεις που έχουν καταχωρηθεί σε ειδικά αρχεία (registries) σε χώρες της Ευρώπης (Μ. Βρετανία, Γερμανία, Σουηδία) και στις ΗΠΑ. Η ανάλυση αυτών των δεδομένων δείχνει ότι ο αριθμός των βακτηριακών λοιμώξεων εμφανίζεται αυξημένος σε ασθενείς υπό αντι-TNFa, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους 6-12 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής (κυρίως δερματικές λοιμώξεις). Σπάνια, έχουν αναφερθεί περιστατικά ευκαιριακών λοιμώξεων σε ασθενείς που ελάμβαναν αντι-TNFa παράγοντες. Παρά την σπανιότητά τους, οι θεράποντες ιατροί πρέπει να είναι ευαισθητοποιημένοι για την εμφάνιση παρόμοιων λοιμώξεων σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγωγή με αυτούς τους παράγοντες.
Αναζωπύρωση χρόνιων λοιμώξεων
• Φυματίωση:
Μια σειρά από μελέτες τα τελευταία χρόνια έχουν δείξει ότι οι αντι-TNFa παράγοντες αυξάνουν την πιθανότητα ενεργοποίησης λανθάνουσας λοίμωξης από μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης (M. Tb) από 4-10 φορές. Τα δεδομένα αυτά προέρχονται κυρίως από την αρχική περίοδο χορήγησης των φαρμάκων, που δεν εφαρμόσθηκαν αυστηροί προληπτικοί κανόνες για υποκείμενη λανθάνουσα ΤΒ λοίμωξη. Πρόσφατα δεδομένα από την Ισπανία, όπου εφαρμόσθηκαν σαφείς προληπτικοί κανόνες διαλογής των ασθενών για λοίμωξη από Μ. Τb, έδειξαν σαφή μείωση των νέων περιστατικών ΤΒ υπό αντι-TNFa αγωγή. Σε όλους τους ασθενείς που πρόκειται να αρχίσουν αγωγή με αντι-TNFa παράγοντες απαιτείται η λήψη πλήρους ιστορικού για τυχόν παρελθούσα ΤΒ λοίμωξη ή ιστορικό πρόσφατης έκθεσης σε ασθενείς με ΤΒ, καθώς και η διενέργεια Μantoux και απλής ακτινογραφίας θώρακα. Σε ασθενείς με παθολογική Mantoux (> 5mm, ανεξάρτητα από προηγούμενο εμβολιασμό με BCG), α/α θώρακα συμβατή με παλαιά ή ενεργό ΤΒ ή ιστορικό πρόσφατης έκθεσης σε M. Tb, απαιτείται περαιτέρω έλεγχος για αποκλεισμό ενεργού νόσου. Εφόσον υπάρχουν ενδείξεις ενεργού ΤΒ, ο ασθενής υποβάλλεται σε αντιφυματική αγωγή και η θεραπεία με αντι-TNFa παράγοντες μπορεί να αρχίσει μετά τη λήψη της αντιφυματικής αγωγής. Σε ασθενείς με παλαιά ΤΒ που είχαν λάβει πλήρη αντιφυματική αγωγή, μπορεί να αρχίσει άμεσα η αντι-TNFa αγωγή. Σε ασθενείς χωρίς στοιχεία ενεργού νόσου (λανθάνουσα ΤΒ λοίμωξη) απαιτείται η χορήγηση ισονιαζίδης (ΙΝΗ) για 9 μήνες. Ένα μήνα μετά την έναρξη χορήγησης ΙΝΗ μπορεί να αρχίσει η αντι-TNFa αγωγή. Σε ασθενείς με αρνητική α/α θώρακα, Mantoux < 5 mm και χωρίς ιστορικό έκθεσης, μπορεί να αρχίσει άμεσα η χορήγηση αντι-TNFa παραγόντων. Οι γνωστοί περιορισμοί της δερμοαντίδρασης Mantoux έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων διαγνωστικών τεχνικών που εμφανίζουν μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα από τη Mantoux για τη διάγνωση της έκθεσης στο Μ. Τb και αναμένεται να έχουν ευρεία διάδοση στην καθημερινή κλινική πράξη.
• ΗΒV λοίμωξη:
Στη διεθνή βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί 17 περιστατικά χορήγησης αντι-TNFa αγωγής σε ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη. Περίπου οι μισοί ασθενείς εμφάνισαν έξαρση της νόσου (8/17, 47%). ένας ασθενής κατέληξε και ένας οδηγήθηκε σε επιτυχή μεταμόσχευση ήπατος. Τα περιορισμένα αυτά δεδομένα δείχνουν ότι είναι πιθανή μια αναζωπύρωση υποκείμενης χρόνιας HBV λοίμωξης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγωγή με βιολογικούς παράγοντες. Σε όλους τους ασθενείς συνιστάται έλεγχος με HBsAg, anti-HBc και anti-HBs πριν την έναρξη αντι-TNFa αγωγής. Σε ασθενείς που είναι ΗΒsAg (+), απαιτείται η χορήγηση αντιικής αγωγής με νουκλεοτ(σ)ιδικά ανάλογα από του στόματος παράλληλα με την αντι-TNFa αγωγή και με τακτική παρακολούθηση του HBV DNA και τρανσαμινασών. Σε ασθενείς με παλαιά HBV λοίμωξη (anti-HBc +/anti-HBs ±) απαιτείται στενή παρακολούθηση των τρανσαμινασώνκαι του HBsAg.
• HCV λοίμωξη:
Περίπου 50 ασθενείς με χρόνια HCVλοίμωξη έχουν λάβει αγωγή με αντι-TNFa παράγοντες για χρονικό διάστημα 6-12 μηνών, χωρίς επιβάρυνση της ηπατικής λειτουργίας, ανόδου των τρανσαμινασών ή του HCV RNA. Χωρίς την απαιτούμενη εμπειρία από μακροχρόνια χορήγηση αντι-TNFa παραγόντων, απαιτείται η στενή παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη, ιδιαίτερα εάν συνυπάρχει προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση.
• Νεοπλασματικές παθήσεις
• Λεμφώματα
Τα περισσότερα δεδομένα για την ανάπτυξη λεμφωμά- των προέρχονται από μελέτες σε μεγάλες πληθυσμιακές ομάδες ασθενών με ΡΑ. Οι περισσότερες μελέτες συγκλίνουν στο γεγονός ότι οι ασθενείς με ΡΑ υπό αγωγή με αντι-TNFa παράγοντες εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη λεμφωμάτων σε σχέση με το γενικό πληθυσμό (2-3 φορές), αλλά όχι σε σύγκριση με ασθενείς με ΡΑ υπό αγωγή με μη βιολογικούς παράγοντες.
• Συμπαγείς όγκοι
Από τα μέχρι τώρα δεδομένα δε φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για ανάπτυξη συμπαγών όγκων σε ασθενείς υπό αγωγή με αντι-TNFa παράγοντες (με εξαίρεση τον καρκίνο του δέρματος).
• Απομυελινωτικές παθήσεις
Η ύπαρξη απομυελινωτικών παθήσεων αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση αντι-TNFa παραγόντων, μια και έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις παρόμοιων παθήσεων σε ασθενείς υπό αντι-TNFa αγωγή.
• Καρδιακή ανεπάρκεια
Η χορήγηση αντι-TNFa παραγόντων αντενδείκνυται σε ασθενείς με προχωρημένη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA III ή IV). Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας σε νέους ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας, υπό αντι-TNFa παράγοντες.
• Αυτοαντισώματα
•Αυτοάνοσα νοσήματα
Η ανίχνευση ΑΝΑ (50-90%) και αντι-dsDNA (20%) είναι συχνή σε ρευματικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε αγωγή με infliximab και σπανιότερα σε ασθενείς που λαμβάνουν adalimumab. Η εμφάνιση παρόμοιων αντισωμάτων δεν αποτελεί λόγο διακοπής του φαρμάκου μια και η εκδήλωση κλινικού αυτοάνοσου συνδρόμου όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος είναι σπάνια
• Εγκυμοσύνη
Τα μέχρι τώρα περιορισμένα δεδομένα δε δείχνουν σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητων εκβάσεων κατά την κύηση γυναικών που έχουν λάβει αντι-TNFa παράγοντες κατά τη σύλληψη ή το 1ο τρίμηνο της κύησης. Το FDA έχει κατατάξει αυτούς τους παράγοντες στην κατηγορία Β, που υποδηλώνει ότι δεν υπάρχουν δεδομένα για αυξημένη τοξικότητα σε πειραματόζωα, ενώ τα αντίστοιχα δεδομένα από ανθρώπους είναι ανεπαρκή. Οι περισσότεροι ερευνητές προτείνουν τη διακοπή των αντι-TNFa παραγόντων πριν την κύηση (infliximab: 6 μήνες, adalimumab: 5 μήνες). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για το θηλασμό και την επίδραση των φαρμάκων αυτών στη γονιμότητα των ανδρών.
• Μετεγχειρητικές λοιμώξεις
Σε μια πρόσφατη μελέτη ασθενών με ρευματικές παθήσεις που υποβλήθηκαν σε ορθοπαιδικές επεμβάσεις παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση του κινδύνου μετεγχειρητικών επιπλοκών (κυρίως λοιμώξεων, 9%) σε σύγκριση με ασθενείς που διέκοψαν προεχειρητικά την αντι-TNFa αγωγή (5%), αν και η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Για παρόμοιες προγραμματισμένες επεμβάσεις προτείνεται η διακοπή του αντι-TNFa παράγοντα πριν την επέμβαση (infliximab: 40 ημέρες, adalimumab: 56 ημέρες)
Πίνακας 2. Προληπτικός έλεγχος πριν την έναρξη αντι-TNFa παραγόντων
• Απλή ακτινογραφία θώρακα
• Δερμοαντίδραση Mantoux
• HBsAg/Anti-HBc/Anti-HBs
• Anti-HCV
• Test κύησης (σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας)
• Αποκλεισμός υποκείμενης καρδιακής ανεπάρκειας (αντικειμενική εξέταση, ECHO-καρδιάς, επί ενδείξεων)
ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ – ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΑΝΤΙ-TNF ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ
Φυματίωση
Οι αντι-TNFα παράγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο αναζωπύρωσης λανθάνουσας φυματίωσης, ενώ λιγότερες είναι οι περιπτώσεις νέας λοίμωξης (41). Η πιθανότητα άτυπης εκδήλωσης (εξωπνευμονική ή διάσπαρτη νόσος) είναι υψηλή (42). Αν και ο κίνδυνος είναι πιθανώς μεγαλύτερος με το infliximab, συγκριτικά με το etanercept (για το adalimumab δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία), τα δεδομένα προέρχονται από μελέτες παρατήρησης και πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή (43) Παρόμοια μέτρα προφύλαξης πρέπει να λαμβάνονται και για τους 3 αντι-TNFα παράγοντες. Οι παρακάτω οδηγίες βασίζονται στις οδηγίες ειδικών λοιμωξιολόγων και ρευματολόγων (45, 46, 47) :
Σε κάθε ασθενή που αρχίζει θεραπεία με αντιTNFα πρέπει να γίνεται έλεγχος με λήψη ιστορικού, απλή ακτινογραφία θώρακος και δερμοαντίδραση Mantoux (θετική ≥5mm) (48). Παρόμοια μέτρα προφύλαξης πρέπει να λαμβάνονται και για τους τρείς αντι-TNFα παράγοντες.
Ενεργός φυματίωση: έναρξη αντιφυματικής αγωγής υπό την παρακολούθηση ιατρού με εμπειρία στις λοιμώξεις. Ιδανικά, έναρξη των αντι-ΤΝF με την ολοκλήρωση της αντιφυματικής αγωγής (45)
Aσθενείς με ιστορικό TBC (π.χ. παθολογική ακτινογραφία) που έχουν λάβει επαρκή θεραπεία – κατά την κρίση ειδικού για φυματίωση ιατρού – μπορούν να λάβουν αντι-ΤΝFα χωρίς πρόσθετη αγωγή. Πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά ανά 3μηνο και, εάν εμφανίσουν συμπτώματα, να κάνουν απλή ακτινογραφία θώρακα και καλλιέργεια πτυέλων. Αν η θεραπεία που έχουν ακολουθήσει δεν κρίνεται επαρκής και έχει αποκλεισθεί η ενεργός φυματίωση, πρέπει να λάβουν χημειοπροφύλαξη πριν από την έναρξη της θεραπείας με αντι-TNFα παράγοντες (45)
Οι ασθενείς με θετική mantoux πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες οδηγίες (1η εκλογή : ισονιαζίδη 300mg/ημερησίως επί 9 μήνες, 2η : ριφαμπικίνη 600 mg/ημερησίως επί 4 μήνες) (49). Η διάρκεια της προφυλακτικής αντιφυματικής αγωγής πριν από την έναρξη της θεραπείας με αντι-TNFα παράγοντες δεν είναι γνωστή. Δεδομένα από μελέτες παρατήρησης δείχνουν ότι εάν γίνει επί ένα μήνα πριν από την έναρξη του αντι-TNFα παράγοντα ελαττώνει σημαντικά τον κίνδυνο αναζωπύρωσης της φυματίωσης (44).
Οι περιπτώσεις ενεργού λοίμωξης από μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης σε ασθενείς υπό αντι-ΤΝF είναι καλά τεκμηριωμένες, ακόμα και σε περιπτώσεις με αρνητικό αρχικό έλεγχο (42, 43). Η φυματιώδης λοίμωξη είναι συχνά εξωπνευμονική (λεμφαδένες, ουροποιητικό) (42) ή μπορεί να είναι διάσπαρτη και να έχει άτυπες εκδηλώσεις (πνευμονική νόσος με φυσιολογική ακτινογραφία και ήπια συμπτωματολογία) (50). Η βιοψία μπορεί να μη δείχνει τα τυπικά κοκκιώματα, ενώ οι ειδικές χρώσεις μπορεί να είναι αρνητικές λόγω χαμηλού μικροβιακού φορτίου. Υψηλή πρέπει να είναι η υποψία για ενεργό λοίμωξη σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντι-ΤΝFπαράγοντες και ύποπτη συμπτωματολογία (πυρετός, λεμφαδενοπάθεια, πνευμονικά διηθήματα, χρόνιος βήχας). Στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να γίνεται διερεύνηση για αποκλεισμό της λοίμωξης με:
Απλή ακτινογραφία θώρακα
Αξονική τομογραφία θώρακα υψηλής ευκρίνειας. Η αυξημένη συχνότητα λεμφαδενοπάθειας και η ελαττωμένη ικανότητα σχηματισμού κοκκιωμάτων (εμφανών σε α/α) σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντι-TNFα παράγοντες καθιστά την HRCT θώρακος σημαντική.
Δείγμα πτυέλων για καλλιέργεια και χρώση
Καλλιέργεια αίματος (51)
Βιοψία (πνεύμονας, λεμφαδένας, υπεζωκότας) για καλλιέργεια και χρώση
Η Mantoux, εάν είναι αρνητική, ίσως χρειασθεί να ξαναγίνει μετά από 2 εβδομάδες (booster). Μελέτη παρατήρησης δείχνει ότι το 8% των ασθενών που είχε αρνητική πρώτη Mantoux, είχε θετική επαναληπτική Mantoux (43).
O έλεγχος για λανθάνουσα φυματίωση με τις τεχνικές απελευθέρωσης ιντερφερόνης «Interferon-Gamma Release Assays-IGRAs» που περιλαμβάνουν την δοκιμασία T-Spot.TB και QuantiFERON-TB Gold δεν έχει ελεγχθεί επαρκώς σε ασθενείς με ρευματικά νοσήματα που θα ξεκινήσουν ή ήδη λαμβάνουν αντι-TNFα αγωγή. Σε πρόσφατη Ελληνική μελέτη, το 9,3% των ασθενών με αρνητική Μantoux είχε θετική την δοκιμασία T- Spot.TB 52.
Επίσης, δεν έχει ελεγχθεί μέχρι σήμερα ο ρόλος της επανάληψης των διαγνωστικών δοκιμασιών (Mantoux, IGRAs) σε ασθενείς που θεραπεύονται χρόνια με αντι-TNFα παράγοντες.
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Αν και έχουν παρατηρηθεί και άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς θερα-πευόμενους με αντι-TNFα παράγοντες, η συχνότητά τους είναι πολύ χαμηλή (46)
Σοβαρές βακτηριακές λοιμώξεις
Οι ασθενείς με ΡΑ έχουν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό (53). Μία μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών έδειξε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντι-TNFα παράγοντες (σχετικός κίνδυνος περίπου 2) (54). Μέρος του αυξημένου κινδύνου οφείλεται στα χαρακτηριστικά των ασθενών (π.χ. βαρύτητα νόσου). Σε ελεγχόμενες μελέτες παρατήρησης, βρέθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων, ενώ σε άλλες ο κίνδυνος αφορούσε σε συγκεκριμένες λοιμώξεις (π.χ. δέρμα) (55, 56). Ίσως ο κίνδυνος είναι αυξημένος τους πρώτους μήνες αγωγής, ενώ αυξάνεται και με την χρήση στεροειδών (57-60). Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντι-ΤΝF παράγοντες πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη σοβαρών βακτηριδιακών λοιμώξεων. Αυξημένη είναι η συχνότητα των λοιμώξεων στις περιπτώσεις συνδυασμού 2 βιολογικών παραγόντων (etanercept και anakinra, abatacept και άλλου βιολογικού) και δεν πρέπει να συγχορηγούνται (61, 62). Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη αγωγής με αντι-ΤΝF παράγοντες σε ασθενείς με ενεργό:
- σοβαρή βακτηριακή λοίμωξη (σηπτική αρθρίτιδα, λοίμωξη προσθετικής άρθρωσης, οστεομυελίτιδα, απόστημα, σήψη)
- ευκαιριακή λοίμωξη
- συστηματική μηκυτιασική λοίμωξη
- λοίμωξη με ενδοκυττάριο μικροοργανισμό (π.χ. λιστέρια)
Η χορήγηση των αντι-TNFα παραγόντων θα γίνεται μετά τον έλεγχο των παραπάνω λοιμώξεων.
Ιογενείς ηπατίτιδες
Η μακροχρόνια επίδραση των αντι-TNFα παραγόντων στην εξέλιξη της ιογενούς ηπατίτιδας δεν είναι γνωστή. Σε ασθενείς που πάσχουν από χρόνια HBV ή HCV λοίμωξη είναι αναγκαία η συνεργασία με ειδικό Ηπατολόγο ή Γαστρεντερολόγο για τον καλύτερο σχεδιασμό της διαγνωστικής και θεραπευτικής προσέγγισης (απόφαση για βιοψία ήπατος, αντιϊκή αγωγή κ.λπ.).
Ιός της ηπατίτιδας Β (HBV).Σε ότι αφορά στη λοίμωξη με HBV, έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις αναζωπύρωσης χρόνιας λοίμωξης μετά από την χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων (63). Όλοι οι ασθενείς που πρόκειται να αρχίσουν αγωγή με αντι-ΤNF παράγοντες πρέπει να ελέγχονται με ειδικές ορολογικές δοκιμασίες για υποκείμενη λοίμωξη από HBV (HBsAg, αντι-HBs, αντι-HBc) πριν από την έναρξη της αγωγής.Ορισμένες αρχές συστήνουν να μη χορηγούνται αντι-TNFα παραγοντες σε ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη (συστάσεις χρήσης βιολογικών παραγόντων 2007). Αντίθετα, σύμφωνα με πρόσφατες οδηγίες του ACR, επιτρέπεται η χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων σε ασθενείς με ήπια ηπατική νόσο (Child – Pugh στάδιο Α) (2).Στις περιπτώσεις που έχει αποφασιστεί η χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων, συστήνεται η συγχορήγηση αντιϊκών φαρμάκων από το στόμα (νουκλεοσιδικά ανάλογα: lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine, tenofovir). Οι παράγοντες αυτοί πρέπει να αρχίζουν 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη της αγωγής με αντι-TNFα παράγοντες (64). Πρέπει να τονισθεί η ανάγκη για στενή παρακολούθηση ασθενών με ενεργό ή παλαιά HBV λοίμωξη (ΗΒsAg-, αντι-HBc+) για το ενδεχόμενο αναζωπύρωσης της HBV λοίμωξης (ALT/AST, HBV DNA κάθε 3-6 μήνες), ανάπτυξης αντοχής στην αντιική αγωγή (HBV DNA κάθε 3-6 μήνες) ή εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (υπερηχογράφημα ήπατος, α- φετοπρωτεΐνη κάθε 6-12 μήνες).Ασθενείς με χρονία HBV λοίμωξη (HBsAg+) πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτικά αντιική αγωγή (μετά από γνωμάτευση ειδικού ηπατολόγου), η οποία πρέπει να αρχίζει τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη του αντι-ΤΝFα παράγοντα και να συνεχίζεται επί 6 μήνες μετά την διακοπή του.Σε ασθενείς με ενδείξεις παλαιάς λοίμωξης (HBsAg-, αντι-HBc+, αντι-HBs±) η προφυλακτική αντιική αγωγή πρέπει να εξατομικεύεται (γνώμη ειδικού ηπατολόγου). Για όλους τους ασθενείς συστήνεται περιοδική παρακολούθηση των αμινοτρανσφερασών (ALT-AST/3 μήνες) και του HBV DNA (/6 μήνες).
Ιός της ηπατίτιδας C (HCV).Σε αντίθεση με τη χρόνια HBV λοίμωξη, η χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων σε ασθενείς με χρονία HCV λοίμωξη (αντι-HCV+, HCV RNA+) για χρονικό διάστημα έως και 2 χρόνια δεν συνοδεύτηκε από αύξηση των επιπέδων του HCV RNA, των αμινοτρανσφερασών (ALT/AST) ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (65-67. Σε μελέτες με περιορισμένο αριθμό ασθενών, η χορήγηση etanercept σε συνδυασμό με αντιϊκή θεραπεία, σε ασθενείς με χρονία ηπατίτιδα C, δεν συνοδεύθηκε από αυξημένη ηπατοτοξικότητα (68, 69). Όπως και στην περίπτωση της χρόνιας HBV λοίμωξης, οι αντι-TNFα παράγοντες μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με ήπια ηπατική νόσο (στάδιο Child – Pugh A), ενώ αντενδείκνυνται σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική ίνωση/κίρρωση (2).Σε ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη που πρόκειται να λάβουν αγωγή με αντι-TNFα παράγοντες δεν συνιστάται η προφυλακτική χορήγηση αντιϊκής αγωγής (ιντερφερόνη ± ριμπαβιρίνη). Η απόφαση για την χορήγηση ή μη αντιικής αγωγής θα πρέπει να λαμβάνεται σε συνεννόηση με ειδικό ηπατολόγο ή γαστρεντερoλόγο, εφόσον πληρούνται οι εγκεκριμένες ενδείξεις για την χρόνια ηπατίτιδα C.
Συνιστάται έλεγχος όλων των ασθενών με HBsAg, αντι-HBs, αντι-HBc και αντι-HCV πριν από την έναρξη της θεραπείας με αντι-TNFα παράγοντες. Οι αντι-TNFα παράγοντες αντενδείκνυνται σε ασθενείς με χρόνια ΗΒV ή HCV λοίμωξη και προχωρημένη ηπατική ίνωση/κίρρωση.
ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ
Λεμφώματα
Οι ασθενείς με ΡΑ εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα λεμφωμάτων (2-5 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται με την ενεργότητα-βαρύτητα της νόσου και όχι με την λαμβανόμενη αγωγή (μη βιολογικά DMARDs) (70). Δυο μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες παρατήρησης δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο με τη χρήση των αντι-TNFα παραγόντων, ενώ σε μία παρατηρήθηκε οριακή αύξηση (71-73). Ωστόσο, χρειάζονται μεγαλύτερης διάρκειας μελέτες για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα.
Οι αντι-TNFα παράγοντες αντενδείκνυνται σε ασθενείς με διάγνωση ή θεραπεία λεμφοϋπερπλαστικής νόσου εντός της τελευταίας πενταετίας.
Μη αιματολογικές κακοήθειες
Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών έδειξε αυξημένο σχετικό κίνδυνο 3,3 γενικά για νεοπλασία (95% CI: 1,2-9,1) με την χρήση των αντι-TNFα παραγόντων (54). Σε μελέτες παρατήρησης φάνηκε αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο του δέρματος (RR: 1,5-2,3) (71), όπως επίσης και για μη-μελανωματικό καρκίνο δέρματος (74), ενώ δεν διαπιστώθηκε αύξηση του κινδύνου καρκίνου συμπαγών οργάνων (71,74). Οι ασθενείς που αρχίζουν ή λαμβάνουν βιολογικό παράγοντα πρέπει να ελέγχονται για νεοπλασία, σύμφωνα με τις οδηγίες για το φύλο και την ηλικία που ισχύουν και στον γενικό πληθυσμό.
Οι αντι-TNFα παράγοντες αντενδείκνυνται σε ασθενείς με διάγνωση/θεραπεία νεοπλασίας συμπαγούς οργάνου την τελευταία πενταετία (εκτός από βασικοκυτταρικό καρκίνωμα δέρματος). Η θεραπεία με αντί-TNFα παράγοντες πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση εμφάνισης νεοπλασίας (πρώτη εκδήλωση ή υποτροπή).
ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Σε δύο αρχικές μελέτες ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III και IV, το etanercept δε βελτίωσε τα συμπτώματα, ενώ το infliximab, σε μεγάλες δόσεις (10 mg/kg) αύξησε τον κίνδυνο θανάτου ή νοσηλείας (75). Ωστόσο, τα δεδομένα αυτά δεν επιβεβαιώθηκαν σε προοπτική ελεγχόμενη μελέτη παρατήρησης, όπου η χρήση των αντι-TNFα παραγόντων δεν σχετίστηκε με αυξημένο, αλλά πιθανώς με ελαττωμένο κίνδυνο, Κ.Α. (76). Δεν υπάρχουν δεδομένα που να στοιχειοθετούν αύξηση του κινδύνου επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας στις συνηθισμένες δόσεις των αντι-TNFα παραγόντων.
Σε ότι αφορά στη στεφανιαία νόσο, τα δεδομένα δεν δείχνουν αύξηση του κινδύνου, αλλά πιθανώς ελάττωση του κινδύνου για νοσηλεία ή θάνατο από καρδιαγγειακή νόσο και ιδιαίτερα σε εκείνους με πρώιμη απάντηση (77, 78). Η επίδρασή τους στους κλασικούς παράγοντες κινδύνου δεν είναι σαφής. Ορισμένες μελέτες δείχνουν ευεργετική επίδραση (αύξηση της HDL) (79), ενώ άλλες δεν δείχνουν τροποποίηση (80). Σε κάθε ασθενή και ιδιαίτερα σε εκείνους με προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο πρέπει να συνυπολογίζεται εξατομικευμένα η ωφέλεια και οι πιθανοί κίνδυνοι από την χορήγηση των αντι-TNFα παραγόντων. Η χορήγηση των αντι-ΤΝFα παραγόντων αντενδείκνυται σε καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III και IV κατά NYHA.
ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ
Η συχνότητα εμφάνισης απομυελινωτικών νοσημάτων δεν φαίνεται να αυξάνεται με τη χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων (1). Ωστόσο, έχουν περιγραφεί περιπτώσεις εμφάνισης απομυελινωτικών νοσημάτων που σχετίζονται χρονικά με τους αντι-TNFα παράγοντες (81-83). Οι αντι-ΤΝFα παράγοντες αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ιστορικό πολλαπλής σκλήρυνσης, απομυελινωτικού νοσήματος ή οπτικής νευρίτιδας. Ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν απομυελινωτικά νοσήματα ή οπτική νευρίτιδα ενώ λαμβάνουν αντί-TNFα παράγοντες, πρέπει να διακόπτουν την αγωγή.
ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ασφάλειας για τη χρήση των αντι-ΤNFα παραγόντων κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, από τα υπάρχοντα δεδομένα μελετών παρατήρησης δεν έχουν προκύψει ανησυχητικά στοιχεία για τις περιπτώσεις σύλληψης σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντι-TNFα παράγοντες (68, 84, 85).
Οι αντι-TNFα παράγοντες κατατάσσονται στην κατηγορία Β κατά FDA (απουσία τεμηριωμένης αύξησης μορφολογικών βλαβών σε ανθρώπους) (86). Σε πρόσφατη ανακοίνωση (ACR 2007) αναφέρεται ότι μέχρι το12/2005 υπήρχαν 41 καταγραφές στον FDA για συγγενείς δυσπλασίες σε μητέρες που θεραπεύθηκαν με etanercept ή infliximab και ότι το 60% των βλαβών ήταν μέρος του συνδρόμου VACTERL (87). Ωστόσο, η απουσία δεδομένων για το σχετικό κίνδυνο συγκριτικά με γυναίκες με ΡΑ που δε λαμβάνουν αντι-TNFα παράγοντες και των γυναικών χωρίς ΡΑ δεν επιτρέπει την οριστική συσχέτιση με την αγωγή. Θέματα προγραμματισμού εγκυμοσύνης πρέπει να συζητιούνται και να τεκμηριώνονται πριν από την έναρξη αγωγής με αντι-ΤNFα παράγοντες. Αν και δε στοιχειοθετείται απόλυτη ασφάλεια, με βάση την παρούσα εμπειρία, η συνέχιση της εγκυμοσύνης δε φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για το έμβρυο ή την μητέρα. Χρειάζονται περισσότερα δεδομένα για τους άλλους βιολογικούς παράγοντες και μακροχρόνια παρακολούθηση για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων.